Der Landkreis hat seinen Namen Osterholz dem ehemaligen Kloster (1184-1650) in der Kreisstadt zu verdanken, dessen Basilika als Klosterkirche St. Marien erhalten ist. Bis zum Dreißigjährigen Krieg war das Kloster, wie auch das benachbarte Kloster Lilienthal teil des Erzstifts Bremen, das später säkularisiert teil des Herzogtums Bremen-Verden wurde. Aus den Klöstern gingen im Rahmen der Säkularisierung Ämter hervor, die ab 1719 im Kurfürstentum Hannover offizielle politische Gemeinwesen wurden. Ab 1823 waren das Amt Osterholz und das Amt Lilienthal teil der Landdrostei Stade im Königreich Hannover.
Der Kreis Osterholz selbst wurde 1885 aus den ehemals hannoverschen Ämtern Osterholz und Lilienthal gebildet und wurde Teil des neuen Regierungsbezirks Stade. 1932 wurde der aufgelöste ehemalige Kreis Blumenthal eingemeindet, wodurch der Kreis seine Einwohnerzahl etwa verdoppelte. Allerdings musste der Kreis 1939 einen Teil der hinzugewonnenen Gemeinden (Aumund, Blumenthal, Farge, Grohn, Lesum und Schönebeck) an die Stadt Bremen abgeben und verlor dadurch einen großen Teil der Einwohnerschaft wieder. In Zuge dieser Gebietsreform wurde der Kreis in Landkreis Osterholz umbenannt.
Anlässlich der niedersächsischen Kreisreform 1974 wurde das Kreisgebiet leicht verändert. Es kam die Weserinsel Harriersand und das Gebiet Hammelwarder Sand vom Landkreis Wesermarsch, sowie die Gemeinden Axstedt und Lübberstedt aus dem Landkreis Wesermünde an den Landkreis Osterholz.
In den 1980er Jahren wurden die Ortschaften Wilstedter Moor und Tarmstedter Moor aus dem Landkreis Rotenburg (Wümme) eingemeindet.
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